Methylation of position 8 in the pyridine moiety of the N-(benzyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide molecule as an attempt to enhance their analgesic properties

Abstract

The chemical modification of the pyridine moiety of the molecule – displacement of the methyl group in position 8 of pyrido[1,2-a]pyrimidine nucleus has been considered as one of the possible versions to optimize the biological properties of N-(benzyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides. The synthesis of the research targets was carried out by the reaction of the corresponding benzylamines and ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate, in its turn obtained by condensation of 2-amino-4-methylpyridine (i.e. the product with the methyl group in the intentionally required position) and triethyl methanetricarboxylate. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1Н spectroscopy, and in the case of optically active 1-phenylethylamides additionally by polarimetry. The study of the analgesic properties of all N-(benzyl)-2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamides was performed on the standard experimental “acetic acid writhing” model. At the same time, it has been found that our modification is accompanied with the increased biological activity of exclusively para-substituted derivatives. For profound research 4-fluorobenzylamide exceeding Piroxicam and Nabumetone by the level of the specific effect has been recommended as a potential new analgesic.

Як один з можливих варіантів оптимізації біологічних властивостей N-(бензил)-2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів розглянуто хімічну модифікацію піридинової частини їх молекули – переміщення метильної групи у положення 8 піридо[1,2-a]піримідинового ядра. Синтез цільових об’єктів дослідження здійснено реакцією відповідних бензиламінів з етил-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксилатом, у свою чергу, одержаним конденсацією 2-аміно-4-метилпіридину (тобто продукту з метильною групою в завідомо необхідному положенні) з триетилметантрикарбоксилатом. Будову синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу та спектроскопії 1Н ЯМР, а у випадку оптично активних 1-фенілетиламідів додатково ще й поляриметрично. Вивчення аналгетичних властивостей усіх N-(бензил)-2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-a]піримідин-3-карбоксамідів проведено на стандартній експериментальній моделі оцтовокислих корчів. При цьому знайдено, що здійснена нами модифікація супроводжується посиленням біологічної активності виключно паразаміщених похідних. Для поглиблених випробовувань як новий потенційний аналгетик рекомендовано 4-фторобензиламід, який перевищує за рівнем специфічного ефекту Піроксикам та Набуметон.

В качестве одного из возможных вариантов оптимизации биологических свойств N-(бензил)-2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов рассмотрена химическая модификация пиридиновой части их молекулы – перемещение метильной группы в положение 8 пиридо[1,2-a]пиримидинового ядра. Синтез целевых объектов исследования осуществлен реакцией соответствующих бензиламинов с этил-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилатом, в свою очередь, полученным конденсацией 2-амино-4-метилпиридина (т. е. продукта с метильной группой в заведомо требуемом положении) с триэтилметантрикарбоксилатом. Строение синтезированных веществ подтверж- дено данными элементного анализа и спектроскопии 1Н ЯМР, а в случае оптически активных 1-фенилэтиламидов дополнительно еще и поляриметрически. Изучение анальгетических свойств всех N-(бензил)-2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидов проведено на стандартной экспериментальной модели уксуснокислых корчей. При этом найдено, что предпринятая нами модификация сопровождается усилением биологической активности исключительно паразамещенных производных. Для углубленных испытаний в качестве нового потенциального анальгетика рекомендован 4-фторбензиламид, превосходящий по уровню специфического эффекта Пироксикам и Набуметон.