The synthesis of ω-(7-aryl-8-oxo-7,8-ihydro[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]pyrazin-3-YL)alkylcarboxylic acids and their amides as promising pharmaceutical agents

Abstract

A comfortable and effective synthetic scheme for 3,7-disubstituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin- 8(7H)-ones previously designed was distributed to derivatives of ω-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) alkylcarboxylic acids. Our approach consists of application of the reaction of 3-hydrazinopyrazin-2-ones previously described with cyclic anhydrides of dicarbonic acids, such as succinic and glutaric anhydrides. Subsequent cyclization was carried out in DMFA while boiling for 12 h and resulted in formation of 3-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl)propanoic acids or 4-(7-aryl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl) butanoic acids with the yield of 51-65%. To synthesize amides activation of the carboxylic group of the acids obtained was used by forming intermidiate imidazolyl amide with carbonyldiimidazole in anhydrous dioxane and the subsequent reaction with both aliphatic and aromatic amines while boiling for 12 h. The yield of the amides obtained was approximately 50-92%. The structure of the compounds obtained has been proven by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. The compounds synthesized are of certain interest as potential pharmacological agents associated with regulation of the lipid metabolism and the ability of these compounds to have an impact on the level of lipoproteins, metabolism of purines and suseptibility of tissues to glucose.

Розроблена раніше зручна та ефективна схема синтезу 3,7-дизаміщених 7Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а]піразин-8-онів була поширена на похідні ω-(7-арил-8-оксо-7,8-дигідро[1,2,4]-триазоло- [4,3-a]піразин-3-іл)алкілкарбонових кислот. Наш підхід полягає в застосуванні реакції раніше описаних 3-гідразинопіразин-2-онів з циклічними ангідридами дикарбонових кислот, такими як бурштиновий та глутаровий ангідриди. Послідовна циклізація проводилася в ДМФА при кип’ятінні впродовж 12 годин та привела до утворення 3-(7-арил-8-оксо-7,8-дигідро[1,2,4]- триазоло-[4,3-a]піразин-3-іл)пропанових або 4-(7-арил-8-оксо-7,8-дигідро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a] піразин-3-іл)бутанових кислот з виходом 51-65%. Для отримання амідів ми використовували активацію карбоксильної групи в одержаних кислотах через утворення проміжного імідазоліламі- ду за допомогою карбонілдіімідазолу в безводному діоксані з подальшою реакцією як з аліфа- тичними, так і з ароматичними амінами при кип’ятінні впродовж 12 годин. Вихід отриманих амідів складав 50-92%. Структура отриманих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1Н ЯМР-спектроскопії. Синтезовані сполуки представляють певний інтерес як потенційні фармакологічні об’єкти, зв’язані з регуляцією ліпідного метаболізму та їх спро- можністю впливати на рівень ліпідопротеїнів, метаболізм пуринів та сприйнятливість тка- нин до глюкози.

Разработанная ранее удобная и эффективная схема синтеза 3,7-дизамещенных 7Н-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиразин-8-онов была распространена на производные ω-(7-арил-8-оксо-7,8- дигидро[1,2,4]-триазоло-[4,3-a]пиразин-3-ил)алкилкарбоновых кислот. Наш подход заключается в применении реакции ранее описанных 3-гидразинопиразин-2-онов с циклическими ангидри- дами дикарбоновых кислот, такими как янтарный или глутаровый ангидриды. Последующая циклизация проводилась в ДМФА при кипячении в течение 12 часов и привела к образованию 3-(7-арил-8-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]-триазоло[ 4,3-a]пиразин-3-ил)пропановых или 4-(7-арил-8- оксо-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло-[ 4,3-a]пиразин-3-ил)бутановых кислот с выходом 51-65%. Для синтеза амидов мы применили активацию карбоксильной группы в полученных кисло- тах посредством образования промежуточного имидазолиламида с помощью карбонилди- имидазола в безводном диоксане с дальнейшей реакцией как с алифатическими, так и с ароматическими аминами при кипячении в течение 12 часов. Выход полученных амидов со- ставлял 50-92%. Строение полученных соединений доказано при помощи элементного ана- лиза и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют опреде- ленный интерес как потенциальные фармакологические объекты, связанные с регуляцией липидного метаболизма и способностью влиять на уровень липидопротеинов, метаболизм пуринов и восприимчивость тканей к глюкозе.