Розробка складу та технології супозиторіїв з фунгіцидною активністю

Abstract

У дисертації наведено теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології нового препарату для застосування у гінекології, а також розроблено науково-методичний підхід до створення вагінальних супозиторі-їв протигрибкової та протимікробної дії «Флугедин». На підставі комплексних біофармацевтичних, фізико-хімічних, фарма-ко-технологічних і мікробіологічних досліджень розроблено оптимальну технологію і методи стандартизації супозиторіїв для лікування таких уроге-нітальних захворювань, як вульвовагінальний кандидоз та кандидозний вуль-вовагініт. Досліджена стабільність супозиторіїв під час зберігання. Проведені біофармацевтичні дослідження розроблених супозиторіїв під умовною назвою «Флугедин». Проведено експериментальне дослідження мі-кробіологічної чистоти препарату. Доведена специфічна активність та нешкі-дливість препарату.

В диссертации дано теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии нового препарата для применения в гинекологии, а также разработан научно-методический подход к созданию вагинальных суппозиториев противогрибкового и противомикробного действия «Флуге-дин». С целью выбора суппозиторной основы в составе препарата были про-ведены биофармацевтические, органолептические и микробиологические ис-следования с рядом суппозиторных основ липофильной и гидрофильной природы, которые показали, что наиболее рациональной основой является полиэтиленоксидная с соотношением ПЭО-400 к ПЭО-1500 как 5:95. Суппо-зитории, где в составе было соотношение полиэтиленоксидов ПЭО-400 и ПЭО-1500, как 10:90 не соответствовали требованиям Государственной фар-макопеи Украины. Проведенные биофармацевтические и микробиологические исследова-ния позволили определить оптимальную концентрацию действующих ве-ществ: флуконазола 0,05 г, хлоргексидина биглюконата 0,04 г на 1 суппози-торий массой 2,00 г. В ходе микробиологических исследований совместимо-сти флуконазола и хлоргексидина биглюконата в одной лекарственной форме был определен и доказан синергизм протигрибкового действия вышеупомя-нутых веществ по отношению к дрожжеподобному грибу рода Candida albicans АТСС 885-653. Результаты исследования, проводимого методом диффузии в агар, показали, что активность композиции «флукона-зол+хлоргексидина биглюконат» повышалось в три раза по сравнению с дей-ствующей концентрацией флуконазола. Также было определено, что наи-лучшие результаты микробиологической активности показали суппозитории на гидрофильной основе ПЭО-400 к ПЭО-1500, как 5:95. Основываясь на результатах исследования осмотической активности суппозиторной основы, суппозиторной массы и образцов суппозиториев с поверхностно-активными веществами, было определено, что суппозитории без поверхностно-активных веществ в основном составе разрабатываемого препарата проявляют достаточную осмотическую активность, для уменьше-ния выделений, свойственных кандидозным инфекциям женских половых органов. На основе проведенных исследований структурно-механических свойств суппозиторной основы и массы была разработана рациональная технология производства суппозиториев. Оптимальной температурой основных стадий технологического процесса препарата, а также передачи суппозиторной ос-новы и массы по трубопроводам является 50-55оС. Разработанная технологи-ческая схема производства суппозиториев легла в основу проекта технологи-ческого регламента. Разработаны методики качественного и количественного анализа дейс-твующих веществ суппозиториев, которые вошли в проект аналитической нормативной документации. Предложены методики определения состава, природы и типа суппозиторной основы. Для идентификации флуконазола и хлоргексидина биглюконата в суппозиториях разработана методика и выбра-ны условия хроматографичекого определения методом тонкослойной хрома-тографии, в определенной системе растворителей достигнуто достоверное распределение действующих веществ и получены надежные значения Rf. Методика количественного определения действующих веществ в пре-парате – высокоэффективная жидкостная хроматография. Рассчитаны метро-логические характеристики определения флуконазола и хлоргексидина биг-люконата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, также расчитаны некоторые валидационные характеристики метода высокоэффек-тивной жидкостной хроматографии, которые показывают надежность и воз-можность осуществления разработанной методики количественного опреде-ления. Проведен контроль качества суппозиториев «Флугедин» в соответст-вии с требованиями Государственной фармакопеи Украины, установлено, что препарат сохраняет свои свойства в течение двух лет хранения в первич-ной ПВХ-упаковке. На основе полученных данных по исследованию ста-бильности разработанного препарата в форме суппозиториев в течение 24 месяцев разработаны рекомендации по выбору температуры хранения. Экспериментальная оценка специфической активности суппозиториев показала их выраженную противогрибковую и противомикробную актив-ность. Изучение острая токсичности суппозиториев показало, что препарат является практически нетоксичным при вагинальном применении.

The theoretical and experimental basement of composition and technology of new medicine for gynecological application and elaboration of scientific methodic researches for creation of vaginal suppositories with anti-microbes action «Flugedinum» have been represented in the thesis. On the basis of complex biopharmaceutical, physicochemical, pharmacotech-nologycal and microbiological researches the optimal technology and method for standardization of suppositories for vulvovaginal candidiasis and candidas vul-vovaginalis treatment have been elaborated. The stability of suppositories at storage has been investigated. Biopharmaceu-tical researches of the elaborated suppositories conventionally called «Flugedinum» have been carried out. The specific activity and harmlessness of medicine have been proved.