Дослідження з розробки процесів таблетування, інкапсулювання та масштабування технології таблеток «Левіцитам» і капсул «Біфрен»

Abstract

Дисертація присвячена теоретичному й експериментальному обґрунтуванню, розробці складу і технології таблеток, вкритих плівковою оболонкою «Левіцитам» і твердих желатинових капсул «Біфрен» й упровадженню їх у серійне промислове виробництво. Вивчено можливість зміни кристалічної структури при різних способах механічного впливу та визначено структуру субстанції леветирацетам у таблетках, отриманих методом прямого пресування. У межах фармацевтичної розробки отримано виробничу формулу лікарського засобу на основі субстанції леветирацетам та розроблено технологію одержання препарату «Левіцитам» у формі таблеток. Розроблено склад і технологію лікарського засобу «Біфрен» на основі діючої речовини фенібут у лікарській формі – тверді желатинові капсули. Запропоновано методики стандартизації розроблених препаратів. Визначено показники якості й установлено термін їх придатності. Виробництво таблеток «Левіцитам 250» і «Левіцитам 500», а також капсул «Біфрен» здійснюється на підприємстві ТОВ «Фарма Старт» (Україна). Сформовано і графічно оформлено модель процесу трансферу технологій, згідно з якою проведено масштабування виробничого процесу отримання таблеток «Левіцитам» і капсул «Біфрен».

Диссертация посвящена теоретическому и экспериментальному обоснованию, разработке состава и технологии таблеток, покрытых пленочной оболочкой, «Левицитам» и твердых желатиновых капсул «Бифрен» и внедрению их в серийное промышленное производство. Проведен анализ ассортимента наиболее распространенных вспомогательных веществ различных функциональных групп. Обоснован выбор действующих субстанций (леветирацетама, фенибута) для разработки оптимального состава и технологии капсул и таблеток. Исследована кристаллическая структура вещества леветирацетам по наиболее характерным точкам дифрактограммы. Изучена возможность изменения кристаллической структуры при различных способах механического воздействия и определена структура субстанции леветирацетам в таблетках, полученных методом прямого прессования. С учетом рекомендаций руководства ICH Q8 проведены работы по определению целевого профиля качества препарата, результаты которых стали основой разработки документации по стандартизации лекарственного средства. В рамках фармацевтической разработки получена производственная формула препарата на основе субстанции леветирацетам и разработана технология получения таблеток, которая позволила гарантировать качество препарата от серии к серии при его промышленном производстве. Производство таблеток «Левицитам 250» и «Левицитам 500» осуществляется на предприятии ООО «Фарма Старт» (Украина). Проведены исследования по выбору вспомогательных веществ при разработке состава препарата на основе субстанции фенибут в лекарственной форме – капсулы. Разработан состав и технология капсул «Бифрен», которые выпускаются ООО «Фарма Старт» (Украина). Сформирована и графически оформлена модель процесса трансфера технологий ТЛФ, которая включает следующие основные стадии: старт процесса → подготовка процесса → непосредственное осуществление трансфера → завершение процесса трансфера → анализ и оценка процесса по результатам валидации процесса → окончание процесса. Согласно проведенным исследованиям по масштабированию технологии в рамках проведения трансфера с R & D на участок производства коммерческих серий, осуществлена оценка трансфера по ведению производственного процесса получения таблеток «Левицитам» (250 и 500 мг) и капсул «Бифрен» (250 мг). В результате предложены мероприятия, предупреждающие возможные несоответствия в производственном процессе.

The thesis is devoted to theoretical and experimental substantiation and development of the composition and technology of tablets coated with «Levicitam» covering and solid gelatin capsules «Bifren» and introduced them into serial industrial production. The possibility of changing the crystalline structure using different methods of mechanical influence was studied and the structure of the substance levetyracetam in tablets obtained by direct compression was determined. In the framework of pharmaceutical development, the production formula of the drug is based on the substance of levetyracetam and is obtained the technology of the drug «Levicitam» in the form of tablets. The composition and technology of drug «Bifren» based on the active substance phenybut in the pharmaceutical form - solid gelatin capsules. Methods of standardization and validation of tablets and capsules were proposed. The production of tablets «Levicitam 250» and «Levicitam 500» and capsules «Bifren» is carried out completely at the enterprise «Pharma Start LLC» (Ukraine). The formed and graphically executed model of the process of technology transfer, аn assessment of the transfer was made on the production process for obtaining of tablets «Levicitam» and capsules «Bifren».