Теоретичне та експериментальне обґрунтування створення твердих дисперсій при розробці комплексних препаратів для лікування цукрового діабету ІІ типу

Abstract

Дисертаційна робота присвячена теоретичному та експериментальному обґрунтуванню складу технології ТД при розробці комплексних препаратів для лікування ЦД ІІ типу. Уперше науково обґрунтовано та експериментально опрацьовано методологічний підхід до створення ТД малорозчинних речовин і таблеток на їх основі, який полягає у плануванні експерименту, визначенні методів отримання ТД, оптимізації складу, розробці технології виробництва та методик контролю якості. Уперше на підставі фізико-хімічних, фармакотехнологічних, структурномеханічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень теоретично й експериментально обґрунтовано простий, конкурентоспроможний спосіб отримання ТД не розчинних у водному середовищі речовин без застосування додаткового специфічного устаткування. Уперше на підставі комплексу досліджень теоретично обґрунтовано та експериментально розроблено склад і технологію препаратів під умовною назвою «Глікверин» з комбінацією воглібозу і твердої дисперсії кверцетину та «Тіокверин» з твердою дисперсією тіоктової кислоти у формі таблеток. При застосуванні розроблених технологій уперше доведено підвищення біодоступності тіоктової кислоти у дозі 600 мг та кверцетину в дозі 50 мг до І класу за БСК. Уперше досліджено параметри отримання ТД кверцетину та тіоктової кислоти з поліетиленоксидом-6000 та критичні стадії технологічних процесів їх одержання. Проведено випробування їх фізико-хімічних показників залежно від способу отримання. Розроблено та запропоновано для практичної фармації та медицини два нових препарати, «Глікверин» та «Тіокверин» для лікування ЦД ІІ типу. Розроблено нормативно-технологічну документацію на оригінальні препарати «Глікверин» і «Тіокверин», апробовано технологію та виготовлено їх зразки у лабораторних і дослідно-промислових умовах ПАТ «ХФЗ «Червона зірка» (акт апробації від 18.11.2019 р). Проведено доклінічні дослідження препаратів на основі ТД із позитивними результатами. Розроблено теоретично-експериментальні підходи до створення лікарських препаратів гіпоглікемічної дії на основі ТД, а саме: методичні рекомендації «Сучасні напрямки підвищення біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів» і «Тверді дисперсії у технології лікарських засобів», затверджені ПК «Фармація» МОЗ і НАМН України та Вченою радою НФаУ.

Диссертация посвящена теоретическому и экспериментальному обоснованию состава технологии твердых дисперсий при разработке комплексных препаратов для лечения сахарного диабета II типа. Впервые научно обоснован и экспериментально подтвержден методологический подход к созданию твердых дисперсий малорастворимых веществ и таблеток на их основе, который заключается в планировании эксперимента, определении методов получения ТД, оптимизации состава, разработке технологии производства и методик контроля качества Впервые на основании физико-химических, фармакотехнологических, структурно-механических, биофармацевтических, микробиологических и фармакологических исследований теоретически и экспериментально обоснован простой, конкурентоспособный способ получения твердой дисперсии не растворимых в водной среде веществ без применения дополнительного специфического оборудования. Впервые на основании комплекса исследований теоретически обоснованы и экспериментально разработаны состав и технология препаратов под условным названием «Гликверин» с комбинацией воглибоза и твердой дисперсии кверцетина и «Тиокверин» с твердой дисперсией тиоктовой кислоты в форме таблеток. При применении разработанных технологий впервые доказано повышение биодоступности тиоктовой кислоты в дозе 600 мг и кверцетина в дозе 50 мг до I класса по БСК. Разработаны и предложены для практической фармации и медицины два новых препарата, «Гликверин» и «Тиокверин», для лечения сахарного диабета II типа. Разработана нормативно-технологическая документация на оригинальные препараты «Гликверин» и «Тиокверин», апробирована их технология в лабораторных и опытно-промышленных условиях ПАО «ХФЗ «Красная звезда» (акт апробации от 18.11.2019 г.). Проведены доклинические исследования препаратов на основе твердых дисперсий с положительными результатами. Разработаны теоретическо-экспериментальные подходы к созданию лекарственных препаратов гипогликемического действия на основе твердых дисперсий, а именно: методические рекомендации «Сучасні напрямки підвищення біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів» и «Тверді дисперсії у технології лікарських засобів», утвержденные ПК «Фармация» МЗ и АМН Украины и Ученым советом НФаУ.

The dissertation thesis is devoted to complex studies concerning theoretical and experimental substantiation of solid dispersion formation in the development of complex preparations for the treatment of type II diabetes mellitus.The dissertation thesis is devoted to the theoretical and experimental substantiation of the composition and technology of solid dispersions in the development of complex medicinal preparations for the treatment of type II diabetes. For the first time, a methodological approach to solid dispersion formation of insoluble substances and tablets based on them, which consists in experiment planning, determination of TD production methods, composition optimization, development of production technology and quality control methods, has been scientifically substantiated and experimentally developed. For the first time on the basis of physicochemical, pharmacotechnological, structural-mechanical, biopharmaceutical, microbiological and pharmacological investigations the simple, competitive technique for solid dispersion formation of water-insoluble active pharmaceutical ingredients without application of additional specific complex equipment is theoretically and experimentally substantiated. For the first time on the basis of a set of studies the composition and technology of medicinal preparations in the form of tablets under the conditional names "Glycverin", containing a combination of voglibose and solid dispersion of quercetin, and "Thioquerine", containing solid dispersion of thioctic acid, are theoretically substantiated and experimentally developed. For the first time, it was proved that using the techniques which have been developed allows to increase the bioavailability of thioctic acid at a dose of 600 mg and quercetin at a dose of 50 mg up to the first class substances according to BSC. For the first time the parameters of solid dispersion formation of quercetin and thioctic acid with polyethylene oxide-6000 as well as critical stages of production technological processes were studied. Tests of their physicochemical parameters depending on the production method were carried out. For the first time, the nature of the interaction of quercetin and thioctic acid with selected polymeric carrier (PEO-6000) was established by X-ray structural analysis and IR spectroscopy. The optimal storage conditions were determined and a rational primary packaging of tablets, which ensures the stability of the medicinal preparations for two years, was selected. For the first time, methods of identification and quantification of medicinal preparations containing quercetin and thioctic acid solid dispersions have been developed and included in the Drug Quality Control Methods project. The HPLC method of quantitative determination of voglibose and quercetin in the composition of complex tablets "Glikverin" was validated. The scientific novelty of the work is protected by the patent for the invention № 119632 C2 "Method of obtaining solid dispersions of water-insoluble substances" dated 10/07/2019, the patent of Ukraine for a utility model № 120549 "Pharmaceutical composition in the form of tablets with hypoglycemic action" dated 10/11/2017, and the patent of Ukraine for a utility model № 139205 "Pharmaceutical composition in the form of tablets with thioctic acid possessing improved bioavailability" dated 26/12/2019. The scientific novelty of the results is also confirmed by certificates of the State Intellectual Property Service of Ukraine on copyright registration: № 83777 on methodical recommendations "Solid dispersions in drug technology" (registered 12/18/2018, publicated 25/01/2019); № 8378 on methodical recommendations "Modern directions of increase of bioavailability of active pharmaceutical ingredients" (registered 12/18/2018, publicated 25/01/2019); № 82707 on methodical recommendations "Methodology for determining the optimal parameters of the technological process" (registered 11/6/2018, publicated 01/25/2019). According to the results of the study, 2 information sheets on innovations in the health care system "Development of a method for quantification of thioctic acid", № 134-2019 and "Development of a method for quantification of quercetin in solid dispersions", № 132-2019, were published. Two new medicinal preparations have been developed and proposed for practical pharmacy and medicine, namely Glycerin and Thioquerine, intended for the treatment of type II diabetes mellitus. Regulatory and technological documentation for the original medicinal preperations "Glikverin" and "Tiokverin" was developed, their technology was tested and samples of medicinal preparations were made in laboratory and research-industrial conditions of PJSC HFZ "Chervona Zirka" (approbation act dated 18/2/2018). Preclinical studies of medicinal preparations based on solid dispersions have been performed. Theoretical and experimental approaches for the development of medicinal preparations with hypoglycemic action on the basis of solid dispersions have been developed, namely methodological recommendations "Modern directions for increasing the bioavailability of active pharmaceutical ingredients", "Solid dispersions in drug technology", approved by PC "Pharmacy" MOH and NAMS of Ukraine NUPh Council.