Теоретичне та експериментальне обґрунтування фармацевтичної розробки лікарських препаратів на основі кори дуба для комплексної терапії раневого процесу

Abstract

Дисертація присвячена визначенню методологічного підходу до створення лі- карських препаратів на основі рослинної сировини для комплексного лікування ра- нового процесу. Уперше із застосуванням сучасних фізико-хімічних методів аналізу проведені дослідження дуба кори з метою гармонізації вимог національної законодавчої бази на даний вид лікарської рослинної сировини із вимогами Європейської фармакопеї. Розроблено та внесено у ДФУ монографію «Дуба кора». Проведено комплексне дослідження, спрямоване на створення стандартизова- ної субстанції – густого екстракту кори дуба (ГЕКД). Експериментально обґрунто- вано доцільність використання при виробництві ГЕКД методу вакуум-фільтраційної екстракції, який дозволив підвищити ефективність екстракції до 90-95%. На підставі фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних, фармаколо- гічних і мікробіологічних досліджень проведено фармацевтичну розробку мазей «Біотанін» та «Біофлорин», бактерицидного пластиру з ГЕКД і серветок «Альгі- корд» для комплексного лікування ранового процесу; доведено стабільність та фар- макологічну активність розроблених препаратів.

Диссертация посвящена обоснованию методологического подхода к созданию лекарственных препаратов на основе растительного сырья для комплексного лече- ния раневого процесса и применению данного подхода в процессе фармацевтиче- ской разработки лекарственных препаратов в форме мазей, пластыря и салфеток на основе коры дуба. Впервые на основании теоретических и экспериментальных исследований гармонизированы требования законодательной базы Украины на дуба кору с требо- ваниями Европейской фармакопеи. Определены показатели качества дуба коры и разработаны методики их контроля. Разработана и включена в Государственную фармакопею Украины монография «Дуба кора». Проведено комплексное исследование, направленное на создание стандарти- зированной субстанции природного происхождения – густого экстракта коры дуба (ГЭКД). Изучено влияние способа измельчения дуба коры на выход танинов. Уста- новлено, что дополнительное измельчение вальцованного сырья привело к сущест- венному уменьшению среднего размера частиц (от 0,48 см до 0,05 см), получению более развитой поверхности сырья и интенсификации процесса экстракции. Экспе- риментально обоснована целесообразность использования метода вакуум-фильтра- ционной экстракции при производстве ГЭКД, что позволило повысить эффектив- ность экстракции до 90-95%. Разработана и апробирована промышленная техноло- гия ГЭКД, определены критические параметры технологического процесса. Всесто- ронне изучены физико-химические свойства опытно-промышленных серий ГЭКД, исследованы показатели пожаровзрывоопасности субстанции. На основании прове- денных физико-химических исследований разработаны методики контроля качества ГЭКД, в соответствии с которыми изучена и доказана стабильность субстанции в течение 2 лет хранения при температуре 2-8 °С. Фармакологическими исследованиями доказана антимикробная, мембранно- стабилизирующая, противовоспалительная активность ГЭКД, установлено отсутст- вие иммунотоксического, аллергизирующего действия, а также куммулятивных свойств.На основании физико-химических, технологических, фармакологических и микробиологических исследований, а также с учетом медико-биологических требо- ваний теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана рацио- нальная технология мази «Биотанин» для лечения ран в 1 фазе раневого процесса. Обоснова выбор действующих веществ (ГЭКД, сок каланхоэ), на основании фарма- кологических и микробиологических исследований определена их рациональная концентрация в составе мази. В результате структурно-механических исследований определены соотношения компонентов основы (сплав полиэтиленоксидов различ- ной молекулярной массы). При разработке технологии мази «Биотанин» определены критические параметры технологического процесса, влияющие на качество готового продукта (температура процесса, частота оборотов мешалки, время перемешивания). Разработана промышленная технология мази «Биофлорин» для лечения ран во 2 фазе раневого процесса. Проанализированы все стадии технологического процесса с целью установления параметров, подлежащих мониторингу в процессе промыш- ленного производства и при проведении валидации технологического процесса. Ус- тановлено влияние температуры, последовательности введения компонентов, вре- мени и скорости перемешивания на качество мази «Биофлорин». Проведены физи- ко-химические и биофармацевтические исследования опытно-промышленных об- разцов мази «Биофлорин». С учетом полученных данных были разработаны информационные листы для приготовления мазей «Биотанин» и «Биофлорин» в условиях аптек и технологиче- ские регламенты на их промышленное производство в условиях ПАО ХФЗ «Красная звезда». Разработаны и валидированы методики количественного определения дей- ствующих веществ предложенных мазей, проекты методик контроля качества, в со- ответствии с которыми изучена и доказана стабильность препаратов в течение 2 лет хранения при температуре 8-15 ºС. Биофармацевтическими исследованиями установлено, что высвобождение та- нинов ГЭКД из мази «Биофлорин» на гидрофильной эмульсионной основе носит постепенный, поддерживающий характер; гидрофильная полиетиленоксидная осно- ва мази «Биотанин» обеспечивает более быстрое и полное высвобождение дейст- вующих веществ. Теоретически обоснован и экспериментально подтвержден методологический подход к созданию фармакологически активных перевязочных средств. Проведены исследования по фармацевтической разработке бактерицидного пластыря с ГЭКД и салфеток «Альгикорд», предназначенных для лечения раневого процесса. Обосно- ван выбор материала-носителя, разработаны составы растворов для насыщения ма- териала-носителя, выбраны методы их иммобилизации. Разработана и апробирована промышленная технология пластыря и салфеток, определены критические парамет- ры производственного процесса: скорость подачи материала-носителя, кратность насыщения раствором лекарственных веществ, температура сушки. Установлены удовлетворительные потребительские характеристики разрабо- танных мазей и фармакологически активных перевязочных средств с ГЭКД. Новизна исследований защищена 6 патентами Украины на изобретение и по- лезную модель.

The thesis is devoted to developing new technologies of substances of natural origin – dense oak bark extract (DOBE) and the creation of ointments, plaster and medical pad from DOBE for the integrated treatment of wounds, inflammatory skin diseases, burns middle scale. For the first time with the use of modern physico-chemical methods of analysis, studies of oak bark for the qualitative and quantitative content of tannins were conducted. A monograph «Oak bark» is developed and included in the SPU. A comprehensive study was aimed at creating a standardized national substance of natural origin – DOBE. It was experimentally proved that using of vacuum-filtration method of extraction in the production DOBE allows to increase the extraction efficiency up to 90-95%. Based on the physico-chemical, technological, biopharmaceutical, biological studies theoretically and experimentally composition and rational technology of ointments «Biotanin », «Biofloryn» bactericidal plaster of DOBE and medical pad «Alhikord» are developed intended for the treatment of wounds, inflammatory diseases, skin burns middle scale. Methods of quality controls are developed; stability and pharmacological activity are studied.