Науково - практичне обґрунтування технології твердих лікарських форм антимікробної та противірусної дії

Abstract

Дисертація присвячена теоретичному та експериментальному обгрунтуванню методичних підходів до розробки складів, технології, а також стандартизації твердих лікарських засобів для лікування найбільш поширених інфекційно-запальних захворювань, створених на основі використання біологічно активних субстанцій валацикловіру і орнідазолу та комбінації орнідазолу з рослинною субстанцією фламін. На підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних і мікробіологічних досліджень з використанням методів математичного планування експерименту обґрунтовано склад і промислову технологію таблеток «Герпевал 500» з валацикловіром і «Мерадазол» з орнідазолом та капсул «Мерафлам» комбінованого складу, що призначені для лікування герпесвірусної інфекції, трихомоніазу, бактеріального вагінозу, амебіазу, лямбліозу та поєднаних інфекційно-запальних захворювань (мікст-інфекцій) в організмі людини. Для підвищення ефективності лікування вказаних захворювань рекомендовано комплексну терапію із використанням протизапальних препаратів, антибіотиків, а також препаратів, що проявляють імуномоделюючу дію. Досліджено властивості розроблених препаратів, запропоновано методики контролю їх якості, визначено умови і терміни зберігання. Опрацьована і затверджена необхідна нормативно-технічна документація. Технологія таблеток «Герпевал 500» і «Мерадазол» впроваджена у промислове виробництво ВАТ «Фітофарм» (м. Артемівськ).

Диссертационная работа посвящена обоснованию научно-методического похода к созданию твердых лекарственных форм для лечения наиболее распространенных инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых грамположительными и грамотрицательными анаэробными бактериями, герпесвирусами и простейшими. Анализ состояния рынка лекарственных препаратов для лечения данных заболеваний (трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, герпесвирусная инфекция и др.), а также их эффективности при использовании в клинических и амбулаторных условиях позволил определить основные причины, сдерживающие их более широкое применение (недостаточная физическая и ценовая доступность, т.к. данные препараты в большинстве своем являются продукцией зарубежных фирм), и выделить наиболее перспективные для создания на их основе более доступных отечественных препаратов. Такими объектами стали орнидазол и валацикловир с высокой биодоступностью при пероральном применении, что стало определяющим при выборе лекарственных форм. Обозначены проблемы коррекции фармакотехнологических свойств исходных субстанций (орнидазола и валацикловира, которые входят в состав создаваемых таблеток в значительных количествах – по 500 мг на одну таблетку), решение которых связано с научно обоснованным выбором необходимых групп и отдельных представителей вспомогательных веществ, а также рациональной технологии. В ходе осуществления фармацевтической разработки таблеток орнидазола и валацикловира проведен комплекс теоретических и экспериментальных исследований по изучению технологических и физико-химических свойств активных субстанций, на основании анализа которых обоснованы вспомогательные вещества из группы наполнителей, связывающих, разрыхлителей и скользящих для получения таблеток с удовлетворительными параметрами. При выборе увлажнителя в процессе получения гранул использован реологический показатель увлажненных порошкообразных масс – пластическая прочность. Изучено влияние других групп вспомогательных веществ на технологические параметры и показатели качества таблеток. С целью оптимизации их состава проведено математическое планирование эксперимента, результатом которого явилось рациональное соотношение отобранных компонентов. Для таблеток с орнидазолом обосновано использованы следующие вспомогательные вещества: МКЦ 101 (0,04 г на одну таблетку), пласдон S-630 (0,01 г), натрия крахмала гликолят (0,03 г), крахмал картофельный (0,0028 г), магния стеарат (0,006 г), аэросил (0,0012 г), тальк (0,01 г). Оптимальный состав таблеток «Герпевал 500» достигается при использовании таких вспомогательных веществ, как лактоза 200 (0,045 г на одну таблетку), крахмал прежелатинизированный (0,001 г), натрия крахмала гликолят (0,08 г), крахмал картофельный (0,004 г), коповидон (0,005 г), гипромелоза (0,002 г), магния стеарат (0,007 г). Данные разработки защищены патентами Украины № 49367 и № 61000. Обоснован состав и разработана технология комбинированного лекарственного препарата «Мерафлам» в форме капсул, в котором в качестве действующих веществ обосновано использование орнидазола в комбинации с растительной субстанцией фламин, в результате чего расширен спектр антибактериального действия препарата и снижена концентрация орнидазола до 300 мг. На предложенный инновационный препарат разработана необходимая нормативная документация. Биоэквивалентность предложенных таблеток оценена по процедуре «биовейвер» путем сравнения профилей их растворения с референтными препаратами «Тиберал» (производства фирмы «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария) для таблеток «Мерадазол» и «Вальтрекс™» (производства фирмы «GlaxoSmithKline», Великобритания) для таблеток «Герпевал 500». Для повышения эффективности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, учитывая параметры синергидной совместимости, рекомендована комплексная терапия с использованием противовоспалительных препаратов, антибиотиков, а также препаратов, усиливающих защитные силы организма. Разработаны технологические схемы, методики контроля качества и технологические инструкции на производство таблеток «Мерадазол» и «Герпевал 500». Их промышленный выпуск организован на ВАТ «Фитофарм».

The thesis is devoted to theoretical and experimental substantiation of methodological approaches to the development of composition, technology, and standardization of solid medicines for the treatment of common infectious and inflammatory diseases, based on the use of biologically active substances valacyclovir and ornidazole and combination ornidazole with herbal substance Flamin. Based on the results of physical, chemical, pharmacotechnologic and microbiological research and using methods of mathematical planning of the experiment it was proved composition and industrial technology of tablet «Herpeval - 500» with valaciclovir and «Meradazol» with ornidazole and capsule with combined composition – «Meraflam» which intended for the treatment of herpes virus infection, trichomoniasis, bacterial vaginosis, amebiasis, giardiasis and combined infectious and inflammatory diseases (mixed infections ) in humans. To increase the effectiveness of treatment of listed above diseases it is recommended combined therapy using anti-inflammatory drugs, antibiotics, and drugs that exhibit immunomodulating effect. It was investigated the properties of developed drugs, and proposed methods to control their quality, defined conditions and term of shelf life. It was developed and approved the necessary regulatory and technical documentation. Technology of «Herpeval – 500» and «Meradazol» introduced in industrial production of «Phytofarm» (Artemivsk).