Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології комбінованих лікарських препаратів на основі сульфурорганічних кислот

Abstract

Дисертація присвячена визначенню науково-методологічного підходу до створення комплексних лікарських засобів на основі сульфурорганічних кислот (таурину і тіоктової кислоти), на підставі якого було проведено фармацевтичну розробку складів і технологій комбінованих таблеток і гелю. Уперше на підставі комплексних досліджень науково обґрунтовано склад і технологію оригінальних лікарських засобів для лікування діабетичних ускладнень: «Тіотарін» таблетки, вкриті оболонкою (з тіоктовою кислотою і таурином), та гель «Тіалан» (з тіоктовою кислотою і алантоїном). Обґрунтовано та експериментально підтверджено показники якості, що наведені в аналітичній і технологічній документації на розроблені ЛЗ, з урахуванням апаратурно-технологічного устаткування конкретних виробництв. Розроблено та валідовано методики кількісного визначення активних компонентів таблеток (тіоктової кислоти і таурину) та гелю (тіоктової кислоти, алантоїну і консерванта – натрію бензоату). Доведено стабільність розроблених засобів протягом двох років при температурі не вище 25 ° С: для гелю – при зберіганні у тубах алюмінієвих і для таблеток – при зберіганні у блістерах. Розроблені засоби апробовано в промислових умовах.

Диссертация посвящена обоснованию научно-методологического подхода к созданию оригинальных лекарственных препаратов на основе сульфурогранических кислот (тиоктовой кислоты и таурина) и использование данного подхода для фармацевтической разработки составов и технологии комбинированных таблеток и геля. Впервые на основании фармакотехнологических, физико-химических, структурно-механических, фармакологических и микробиологических исследований научно обоснованы составы и технология лекарственных средств для лечения диабетических осложнений: «Тиотарин», таблетки покрытые оболочкой (с тиоктовой кислотой и таурином), и гель «Тиалан» (с тиоктовой кислотой и аллантоином). Изучены физико-химические и технологические свойства субстанций тиоктовой кислоты и таурина, что позволило разработать подходы к созданию рациональной таблетированной формы на их основе. Экспериментально обосновано применение метода раздельного гранулирования масс для таблетирования с разными увлажнителями при разработке комбинированных таблеток, благодаря различию физико-химических свойств активных компонентов. Проведена валидация стадии получения промежуточного продукта «гранулят для таблетирования», которая отвечает за однородность распределения активного фармацевтического ингредиента в серии лекарственного средства «Тиотарин». Теоретически обоснован и практически подтвержден алгоритм планирования и проведения валидации технологического процесса с учетом ее аналитического сопровождения. Разработан технологический регламент на производство таблеток «Тиотарин», покрытых оболочкой. Впервые теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены общие принципы разработки комбинированного геля на основе тиоктовой кислоты и аллантоина. С целью выбора оптимального растворителя для тиоктовой кислоты изучена растворимость данной субстанции в ряде растворителей, экспериментально в качестве растворителя выбран пропиленгликоль (1 : 15). В результате проведенных комплексных исследований, из ряда исследуемых гелеобразователей (карбомер марки «Ultrez-10 NF», камедь ксантана, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), «Structure XL» и «Amaze XT») обоснован выбор гелеобразователя – карбомер марки «Ultrez - 10 NF». Экспериментально установлено, что гель с аллантоином и тиоктовой кислотой является структурированной системой со стабильными реологическими показателями. Впервые установлена двойная функция выбранного компонента геля – трометамола, который является нейтрализующим компонентом при образовании гелевой основы и способствует образованию растворимой соли действующего вещества – тиоктовой кислоты, что обеспечивает эффективность применения и стабильность препарата в течение срока годности. Выбраны оптимальные технологические параметры получения геля с тиоктовой кислотой и аллантоином, а именно оптимальная частота оборотов лопастной мешалки: 60-70 об/мин, оптимальное время перемешивания – 15 мин. Разработан технологический регламент на производство геля «Тиалан». Фармакологическими исследованиями установлено, что таблетки «Тиотарин» относятся к IV классу токсичности – малотоксичные вещества (ЛД50 таблеток «Тиотарин» составляет 3210 мг/кг), обладают значительной гипогликемической и антиоксидантной активностью, гель «Тиалан» относится к малотоксичным веществам (ЛД50 геля «Тиалан» составляет 2810 мг/кг) и проявляет противовоспалительную активность со способностью предупреждать развитие экссудативного отека, а также обладает репаративной и антиоксидантной активностью. С использованием современных методов анализа разработаны методики идентификации и количественного определения действующих компонентов и вспомогательных веществ в препаратах, которые включены в аналитическую документацию на «Тиотарин», таблетки покрытые оболочкой и гель «Тиалан». Проведена валидация разработанных методик количественного определения компонентов таблеток «Тиотарин» и геля «Тиалан». Установлено, что валидационные критерии соответствуют требованиям ДФУ – методикам количественного определения с допусками содержания активного вещества ± 5%. Научно обоснованы и экспериментально подтверждены критические технологические параметры, которые обеспечивают физико-химическую стабильность лекарственных средств, а также экспериментально обоснованы условия хранения и срок годности. Доказана стабильность разработанных лекарственных средств в течении двух лет при температуре не выше 25 ° С: для геля – при хранении в тубах алюминиевых и для таблеток – при хранении в блистерах. Новизна исследований защищена патентами Украины на полезную модель. Впервые с использованием системного подхода предложена комплексная модель по определению социально-медицинской целесообразности, экономической эффективности и коммерческой привлекательности разработки нового лекарственного препарата. Разработан алгоритм и осуществлен маркетинговый, экономический и финансовый анализ нового комбинированного инновационного препарата «Тиотарин», который внедряется в производство.

The dissertation is devoted to the definition of the methodological approach to the creation of combined medicines on the basis of sulfurorganic acids (taurine and thioctic acid), according to which the pharmaceutical development of compositions and technology of combined tablets and gel was carried out. For the first time on the basis of complex investigations composition and technology of original medicines for the treatment of various diabetic complications coat tablets "Tiotarіn" (with thioctic acid and taurine) and gel "Tialan" (with thioctic acid and allantoin) was scientifically proved. Reasonably and experimentally quality indicators have been confirmed. It is listed in the analytical and technological documentation for the developed medicines, based on hardware - specific processing equipment industries. It was developed and validated methods of quantification of the active ingredients of tablets (thioctic acid and taurine) and gel (thioctic acid, allantoin and preservative-sodium benzoate). Stability of tablets in blisters and gel in tubas of aluminum during storage for two years at room temperature was proved. Developed medicines were tested in industrial conditions.